研究人员发现了可以预测肝脏移植排斥反应的蛋白质

血液蛋白图谱(BPA)汇编了从21种人类细胞类型和血浆中鉴定出的约56000种蛋白
资料来源:西北大学凯莱赫和莱维茨基实验室

这一发现可以帮助医生更早地发现排斥反应并改变免疫抑制。

美国西北大学(Northwestern University)的科学家发现,体内的蛋白质家族可能会预测哪些患者对新器官移植产生排斥反应,从而帮助患者做出护理决定。

这一进展标志着对特定细胞中的蛋白质进行更精确研究的新时代的开始。

科学家们倾向于通过水下的护目镜观察蛋白质的变化模式,只获取关于蛋白质独特结构的一小部分现有信息。但在1月27日发表在《科学》(Science)杂志上的一项新研究中,科学家们用放大镜观察了这些相同的结构,并创建了一份明确的蛋白质家族地图。然后,他们把这张地图举到肝移植受者面前,发现免疫细胞蛋白质中的新指标随着排斥反应而改变。

结果,血Proteoform阿特拉斯(BPA),概述了21种不同细胞类型中出现的超过56000个精确的蛋白质分子(称为蛋白质变体)——这些结构几乎是之前类似研究中出现的10倍。

触及潜能的表面

“我们正在努力创造一种相当于人类基因组计划(Human Genome Project)的蛋白质,”该论文的共同通讯作者、蛋白质组学领域的顶尖专家尼尔·凯莱赫(Neil Kelleher)说。“BPA是其中的一个缩影,包括一个具体的用例。”

凯莱赫是沃尔特和玛丽·格拉斯分子生物科学教授和西北大学的化学教授温伯格文理学院还是个医学教授西北大学范伯格医学院。他也是生命过程化学研究所“,(CLP)及学院主任西北大学蛋白质组学是CLP的卓越中心,为药物发现和诊断开发新的平台。

每个人类基因至少有15到20种独特的加工蛋白质(变形蛋白)形式。人体中有20300个个体基因,有数百万种由基因变异、修饰或剪接产生的蛋白变体。凯莱赫说,每个基因的蛋白质家族都有一个完整的路线图,这是一个被称为the的主要科学计划的目标人类Proteoform计划-关于疾病、衰老和新疗法的发现将会加速。

凯莱赫实验室使用最先进的质谱和数据分析技术,高效地识别细胞和血液中的蛋白质形态,以“自上而下”的分析方式保持蛋白质形态的完整,而不是按照行业标准将它们切成小块。

“我们开始看到复杂性,”他说。“在这篇论文中,我们展示了患者、细胞类型和蛋白质形态的特异性测量方法,这使我们能够获得更好的生物标志物。”

肝脏移植排斥反应的血液测试

拥有跨学科的团队成员,可以让项目概念化地从实验室走向临床。Kelleher探索了细胞现象的科学基础,共同通讯作者和西北医学移植肝学家Josh Levitsky与他合作,了解如何将这些应用于特定的系统。

莱维茨基是范伯格大学的医学、外科和医学教育教授,他与凯莱赫最初是通过他在生物标志物领域的领导联系在一起的。在生物标志物领域,血液中可测量的迹象被用来预测面临疾病的患者的健康指标——在这个例子中,是肝脏移植排斥反应。

Levitsky说:“这对Neil来说非常重要的是,有一个生物学相关的例子来说明如何将这些蛋白质组作为非侵入性标记来识别疾病。”“在我的领域里,也需要有与免疫生物学途径更相关的机械性生物标记物。这可能是细胞特异性标记的新时代的开始。”

医生必须用药物治疗抑制免疫系统,并监测肝移植受者的排斥迹象,通常只有在发作后才有反应。通过对最细粒度级别上发生的事情的具体了解,可以消除整个过程中的猜测。

以BPA作为参考地图,该团队在Levitsky的一个生物标记物收集研究中采集了参与者的血液样本。他们研究了对移植的反应似乎激活了哪些蛋白型,并与没有排斥反应的患者比较,确定了那些发生变化的蛋白型。

接下来,莱维茨基和凯莱赫的团队从最初的研究中开发了一组24个变体,并在来自全国各地的移植受者样本中观察它们。他们发现,与第一次试验相同的变体被点亮。

推动领域向前发展

Levitsky说:“我们的希望是能够利用这个小组来识别那些没有排斥迹象的病人和那些有早期排斥迹象的病人。”“如果我们能在排斥反应发生前几周注意到这一点,我们可能就能改变免疫抑制。”

Levitsky继续研究移植受者的蛋白形态是如何随着时间的推移而变化的,从而开发出额外的生物标记物,这些标记物可能会告诉他今后如何治疗患者。凯莱赫说,随着图谱中细胞类型的数量增加,潜在的使用方法也会增加。除了拓宽对人类生物学的理解外,双酚a可能在免疫紊乱方面有类似的应用。

这项名为“血液蛋白图谱:人类造血细胞蛋白图谱的参考图”的研究由26名科学家在6个机构中进行。凯莱赫集团(Kelleher Group)的研究助理教授拉斐尔·d·梅拉尼(Rafael D. Melani)是这篇论文的第一作者,此外还有来自西北大学的文森特·r·格巴西(Vincent R. Gerbasi)和佛罗里达州立大学(Florida State University)的丽莎·c·安德森(lisa C. Anderson)。

本研究由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(奖号:P41 GM107569, R21LM013097, T32 GM105538和R21 AI135827),人类生物分子图谱计划(奖号:UH3 CA246635-02)、Paul G. Allen前沿计划奖(奖号11715)、Knut和Alice Wallenberg基金会奖(2016.0204)和瑞典研究委员会奖(2017-05327)。国家强磁场实验室的工作由美国国家科学基金材料研究部、化学研究部和佛罗里达州共同支持。

科学杂志:
DOI:10.1126 / science.aaz5284
文章标题:血液蛋白图谱:人类造血细胞蛋白图谱的参考图
文章出版日期:2022年1月28日

媒体接触

莱拉雷诺兹
西北大学
lila.reynolds@northwestern.edu

www.northwestern.edu

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