确定癌细胞是如何变得具有攻击性的

宾夕法尼亚大学的研究人员使用了一种基于CRIPSR-Cas9系统的新技术来精确追踪癌细胞的谱系。他们发现一个克隆(以大圆为代表)开始主导转移细胞。
资料来源:宾夕法尼亚大学

宾夕法尼亚大学的科学家开发了一种新的方法,可以在单细胞水平上追踪转移性癌症的谱系和基因表达模式。

通常是癌症的扩散,而不是原来的肿瘤,构成了这种疾病的致命风险。

医学博士卡门·西蒙诺夫说:“然而,转移是癌症生物学中最鲜为人知的方面之一。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一名学生。

在一项新的研究中,Simeonov和兽医学学院教授Christopher Lengner领导的团队通过跟踪转移细胞的发展,在加深这种理解方面取得了长足进展。他们的工作使用了胰腺癌小鼠模型和尖端技术来追踪单个癌细胞的谱系和基因表达模式。他们发现,在产生肿瘤的细胞中出现了一系列的攻击行为,其中一些细胞可能在肿瘤的一端停留在原发部位,而另一些细胞则更有可能迁移到新的位置,并在另一端的其他组织中定居。

研究人员发现,在最终转移并在胰腺以外的组织和器官中生长的细胞中,大多数拥有共同的血统。

Simeonov说:“通过建立一个探测癌症在体内转移的精确工具,我们能够观察到以前无法获取的信息。”“我们能够使用这种谱系追踪方法,根据细胞的转移程度对细胞进行排名,然后将这些行为差异与基因表达变化联系起来。”

该小组的研究结果发表在该杂志上癌症细胞的研究表明,不仅仅是基因突变导致了癌症的扩散;单细胞RNA分析的结果强调了基因表达模式,即哪些基因细胞开启或关闭,在疾病的结果中起着关键作用。

融合新技术

虽然科学家们已经确定了数百种与驱动正常细胞癌变有关的基因突变,但在识别导致癌细胞转移的突变方面,他们还没有取得同样的成功。

一种可能是,这一过程依赖于突变以外的因素,或者依赖于大量聚集在一起的异常,从而难以解决这个特征。

为了更好地理解伴随转移而来的生物学变化,Simeonov, Lengner和他的同事们致力于使用进化条形码技术(也称为CRISPR谱系追踪技术)细致地跟踪这一过程,该技术能够重建细胞家族树。他们将其与单细胞RNA测序配对,以获得每个细胞中被激活的基因的图片。

为了追踪谱系,研究人员开发了一种新方法,利用CRISPR/Cas9诱变合成引入的DNA序列,作为细胞条形码。然后将这些经过改造的癌细胞注射到老鼠体内,并允许癌细胞转移。当癌症在宿主小鼠中发展和扩散时,细胞条形码被CRISPR/Cas9随机“编辑”。Simeonov说,由此产生的条形码编辑模式可以用来“重建癌细胞在全身扩散和转移时的系统发育树”。

研究人员观察了两只老鼠体内多个器官的大约28000个癌细胞,发现当癌细胞从胰腺扩散到其他器官和组织时,每个细胞的哪些基因被激活了。他们还追踪了这些细胞在体内的扩散位置,以观察特定的细胞谱系是否比其他细胞更容易转移。

Simeonov说:“对于所有这些细胞,我们知道它们在体内的位置,我们有一个衡量它们转移的标准,然后我们也有它们的转录组,或RNA分子目录。”

光谱的侵略

当研究小组一起检查这些数据时,他们惊讶地发现大约有一半的克隆或不同的癌细胞群仅限于原发肿瘤。

当他们观察已经传播的克隆时,他们发现每只老鼠中只有一个显性克隆。

Simeonov说:“令人惊讶的是,尽管使用了一种很容易转移的侵袭性癌细胞系,但我们发现转移部位主要是一个克隆。”“我们原本希望克隆游戏之间能够更加公平。”

转移灶中这一显性克隆的转录组特征与原发肿瘤中其他克隆的转录组特征不同,与局限于原发肿瘤的克隆的转录组特征也不同。来自这个侵略性克隆的基因表达数据显示,它打开了与上皮-间充质转化(EMT)相关的基因,这个过程被认为使癌症具有一些侵略性。在整个克隆中,研究小组发现细胞在EMT谱中占据不同的位置,从有许多上皮基因表达到有许多间充质基因表达。Simeonov说:“细胞似乎是在EMT状态下连续存在的。”

侵略性更强的细胞的基因图谱与许多与人类癌症相关的基因相匹配,其中一些基因可以预测存活率降低。研究人员还发现,在第二只老鼠的一个特别具有攻击性的克隆体内,一个与癌症特性(如细胞迁移和进入和离开血管的能力)相关的基因家族,与其他克隆相比显著过表达。

“这种基因家族的表达似乎在不同的群体中繁殖,增强了在潜在互补的过程中转移的能力,”Simeonov说。

在未来的工作中,Simeonov, Lengner和他的同事希望进一步研究转移过程,同时也探索应用这种谱系追踪工具的新途径,如检查发育过程,干细胞生物学,或肺或肠组织的再生。

Simeonov说:“我们希望我们的方法能够探索和回答以前无法回答的问题。”

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Christopher Lengner是宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系的副教授。

卡门·西蒙诺夫是医学博士。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学科学培训项目的学生。

Simeonov和Lengner的合著者是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艺术与科学学院的China N. Byrns,以及佩雷尔曼医学院的Megan L. Clark, Robert J. Nogard和Ben Z. Stanger,华盛顿大学(University of Washington)的贝丝·马丁(Beth Martin)和杰伊·肖熬恩(Jay Shendure)以及达特茅斯盖泽尔医学院(Dartmouth Geisel School of Medicine)的亚伦·麦肯纳(Aaron McKenna)也是如此。

该研究得到了美国国立卫生研究院(赠款DK120135, HD083185, HG010152, CA023108-37和CA168654)、布拉瓦尼克家族生物医学研究奖学金、霍华德休斯医学研究所、艾伦细胞谱系追踪发现中心和希普利干细胞科学创新基金项目的支持。

媒体接触

凯瑟琳·昂格尔柏丽
宾夕法尼亚大学

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