对CRISPR免疫系统如何进化的新见解

新的结果非常详细地展示了两个抗crispr蛋白质(粉色)如何将两个CRISPR-Cas蛋白质(米色)锁在一起，从而阻止它们破坏病毒DNA
图片来源:Ditlev E. Brodersen

有了对基因工具CRISPR如何进化和适应的新见解，我们现在离理解自然界中不断发生的生存斗争的基础又近了一步。CRISPR可以直接编辑我们的基因。研究结果可用于未来的生物技术。

2020年，诺贝尔化学奖授予了Emmanuelle Charpentier和Jennifer a . Doudna，以表彰他们发现了CRISPR-Cas背后的分子机制，并将该技术作为基因工具使用。尽管CRISPR-Cas在生物技术和医学上有很多用途，但它起源于自然界，在自然界中起着微生物免疫系统的作用。

就像我们的免疫系统记得我们早年接触过的病原体一样，CRISPR-Cas通过在微生物自身基因组中存储少量病毒DNA，为微生物提供了一种快速应对之前遇到的病毒的能力。

CRISPR-Cas存在于大多数细菌和所谓的古菌中。在研究地球上生命的起源时，古生菌特别有趣，因为它们在细菌和像我们这样的高等真核生物细胞之间形成了一种“缺失的环节”。因此，对这些生物的研究可以为我们了解CRISPR-Cas免疫系统在数亿年里是如何进化的提供重要的见解。

新的结果揭示了为什么毒素存在于CRISPR-Cas基因中

奥胡斯大学分子生物学和遗传学系的研究人员与来自哥本哈根大学和美国弗吉尼亚州老道明大学的领先研究人员密切合作获得了新的研究结果，并发表在国际领先期刊上的两篇文章中，现在对CRISPR-Cas如何在地球生命发展的早期阶段出现以及免疫系统如何不断适应新的挑战有了新的认识。

来自奥胡斯的研究小组——由迪特莱夫·e·布罗德森副教授领导——发现了CRISPR-Cas中负责将外来病毒DNA合并到微生物自身基因组的部分是如何起源于另一种细菌和古生菌中非常常见的编码毒素的基因的。

因此，新知识提供了对进化过程的洞察，在这个过程中，毒素基因在生命发展的早期就出现了，随着时间的推移，作为许多微生物至今拥有的CRISPR-Cas模块的一部分被整合和改编。我们第一次找到了困扰研究人员很久的问题的答案，即为什么在CRISPR-Cas基因中存在毒素基因。

-迪特列夫·布罗德森解释说:“了解某些蛋白质是如何在几种不同的情况下‘循环’的，这对研究人员非常有用。因为当我们了解某些蛋白质所拥有的全部功能时，就有可能将它们用作基因工程中的特定工具。”例如，有可能让致病细菌将其CRISPR-Cas系统导向自己，从而避免感染。”

这是微生物和病毒之间持续不断的战斗

在另一篇发表在著名期刊上的文章中，自然通讯研究人员描述了一些新发现，这些发现为微生物与病毒之间的持续战斗提供了深入的了解，而病毒是微生物最大的敌人。

在冰岛的一个沸腾的泥坑里生活着一种非常特殊的生物，一种叫做岛状硫藻的古生菌，它已经适应了数百万年的生活在这个温度恒定在80-100摄氏度，酸度相当于胃酸的地方，是地球上最不适合居住的地方之一。

但是，即使Sulfolobus选择了一个非常没有吸引力的地方居住，它仍然会遇到阻力，尤其是来自小的棒状DNA病毒的阻力，这些病毒不断在细胞上戳洞，并将外来DNA射进细胞，导致Sulfolobus爆发出大量的新病毒粒子。为了避免这种命运，Sulfolobus开发了一种CRISPR-Cas防御系统，通过这种防御系统，Sulfolobus将病毒DNA的一小部分储存在自己的基因组中，从而能够抵御这些攻击。

反crispr——颠覆大局

但在不断升级的生死之战中，这种病毒已经开发出了一种对策:它成功地通过制造一种小型武器来应对，这是一种抗crispr蛋白质，它就像打翻苹果车一样，阻断了Sulfolobus中的CRISPR-Cas反应。

来自奥胡斯大学的迪特莱夫·e·布罗德森的研究小组与哥本哈根大学生物系的徐鹏副教授密切合作的新结果现在首次展示了这种斗争是如何在沸腾的水池中发生的。

研究人员已经能够看到抗crispr蛋白质是如何与CRISPR-Cas系统中最大的蛋白质强烈结合的，从而直接阻止它破坏病毒DNA。通过这种方式，病毒绕过——至少在一段时间内——被CRISPR-Cas击败。新的研究结果让科学家们深入了解自然界中不断发生的军备竞赛，以及生命的进化如何实际上是一场持续的生存斗争。

-迪特莱夫·布罗德森说:“我们现在知道了抗crispr蛋白如何阻止CRISPR-Cas免疫系统的细节，所以问题是这场军备竞赛的下一步行动是什么。”“也许微生物会开始形成抗抗crispr蛋白质，这是第三种蛋白质，可以阻止抗crispr蛋白质发挥作用，但我们还没有在古菌硫菌中发现这些蛋白质。”所以，现在球又回到了Sulfolobus的半场，”迪特列夫·布罗德森说，“冷战总是在沸腾的池子里温暖着。”

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的文章链接结构：

VapXD毒素-抗毒素系统中毒素抑制的结构基础
Marie B. Bertelsen, Meriem Senissar, Maja H. Nielsen, Ashley L. Molinaro, Dayle A. Daines, Ditlev E. Brodersen
DOI:https: //doi。org/10.1016 /j。str。2020.10.002

的文章链接自然通讯：

抗crispr蛋白抑制古菌CRISPR-Cas I-D型大亚基的结构基础
M. Cemre Manav, Lan B. Van, Jinzhong Lin, Anders Fuglsang，徐鹏& Ditlev E. Brodersen

DOI:https: //doi。org/10.1038 /s41467 - 020 - 19847 - x

如需进一步信息，请联系
迪特列夫·e·布罗德森副教授
分子生物与遗传学系
丹麦奥胡斯大学
电话。+ 45 21669001,
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