创新的药物传递系统为治疗遗传疾病带来了希望

博士后研究员Samagya Banskota(左)和研究生Aditya Raguram(右),共同第一作者,在Liu实验室研究治疗性蛋白的体内传递。
资料来源:茱莉亚·麦克里/哈佛大学研究生

由哈佛大学和布罗德研究所的科学家领导的一个研究小组开发了一种新的药物传递系统,使用工程DNA-free病毒样粒子(eVLPs)包装和传递治疗水平的基因编辑蛋白到动物疾病模型。该团队利用eVLPs编辑小鼠体内与高胆固醇水平相关的基因,并部分恢复了导致基因失明的点突变小鼠的视力。

由于eVLPs能够比临床使用的某些方法更安全的在体传递基因编辑剂,具有相当或更高的效率,这个新平台是一个很有前途的技术,在活体动物体内传递治疗性大分子,将脱靶编辑或DNA整合的风险降至最低。

在这篇发表于细胞在美国,研究人员详细描述了他们如何研制出病毒样颗粒来传递碱基编辑器、在DNA中进行可编程单字母改变的蛋白质,以及CRISPR-Cas9核酸酶(CRISPR-Cas9核酸酶,一种在基因组的目标位点剪切DNA的蛋白质)。作者确定了影响病毒样颗粒传递效率的因素,并证明工程病毒样颗粒可以克服其效力的多重结构限制。安全有效地将基因编辑剂输送到活着的人和动物的细胞中是一项重大挑战。该团队的eVLPs是第一个将治疗水平的碱基编辑器传递给成年动物多种细胞类型的病毒样颗粒。

“将治疗性大分子输送到哺乳动物细胞,并最终用于患者,是生命科学中最重要的挑战之一。乐动体育赞助西班牙人多少钱该论文的主要作者、自然科学教授托马斯·达德利·卡伯特(Thomas Dudley Cabot)、布罗德研究所(Broad Institute)核心教员大卫·刘(David Liu)说。“在体外和体内传递之间通常会有一个非常陡峭的下降,所以我们很早就做出了决定,我们的新传递技术需要在动物模型中显示出良好的有效性。”

这项工作由刘的实验室成员领导,包括博士后研究员Samagya Banskota和研究生Aditya Raguram,与加州大学尔湾分校的Krzysztof Palczewski和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kiran Musunuru领导的研究团队合作。

这种新的传递系统发现了病毒样颗粒的新用途,并建立在碱基编辑器的成功基础上。刘氏实验室在2016年开发了碱基编辑器,以重写个人DNA碱基,比如导致数千种遗传疾病的突变。

病毒样颗粒,即病毒蛋白质的集合,可以感染细胞,但缺乏病毒遗传物质,长期以来一直作为药物传递载体进行研究。由于它们能够携带分子物质,而缺乏病毒遗传物质,因此它们能够利用病毒传递的效率和组织靶向性优势,而不需要真正的病毒,因为病毒可以将其遗传物质插入细胞基因组,并可能导致癌症。然而,现有的VLP给药策略在体内的治疗效果有限。

为了成功部署VLPs,团队确定了交付限制,并系统地设计了VLPs的组件,以克服货物包装、发布和本地化瓶颈。在此过程中,他们开发了第四代evlp,与之前的设计相比,它包装了16倍多的装载蛋白,并使细胞和动物的编辑效率提高了8到26倍。

该团队测试了优化后的eVLP系统,将碱基编辑器传递到小鼠的肝脏,在那里他们有效地编辑了一种可以降低“坏”胆固醇水平的基因。单次注射eVLPs,目标基因平均被编辑63%,蛋白质水平下降78%,这大大降低了冠心病的风险。

“胆固醇目标特别有趣,因为它不仅与患有罕见基因疾病的患者有关,”拉古拉姆说。“我们希望这是基因组编辑能够造福大量人口的一个例子,因为胆固醇水平影响着数十亿人的健康。”

研究人员还使用单一的eVLP注射来纠正遗传性视网膜疾病小鼠的致病点突变。与其他碱基编辑传递技术相比,他们有效地纠正了点突变,减少了非目标编辑,从而实现了视力的部分恢复。

研究小组还将eVLPs直接注射到小鼠的大脑中,观察到暴露在eVLPs下的细胞的编辑效率约为50%。

展望未来,Banskota乐观地认为,由于evlp系统的相对简单和多功能性,科学家们将很容易地利用它。

Banskota说:“因为我们的系统相对简单,易于设计,它允许其他科学家迅速采用和建立这种技术。”“除了携带基因编辑器,eVLPs还能够运输其他具有巨大治疗潜力的大分子。”

日报:细胞
DOI:10.1016 / j.cell.2021.12.021
研究方法:实验研究
研究对象:细胞
文章标题:在体内高效传递治疗性蛋白质的工程病毒样颗粒
文章出版日期:2022年1月20日

媒体接触

胡安Siliezar
哈佛大学
juan_siliezar@harvard.edu
办公室:617-384-0027

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